Усадьба основана в XVIII веке и названа в честь своего первого владельца — советника Никиты Лопухина. Никита Лопухин (а именно Никита Васильевич Лопухин) доводился двоюродным братом первой жене Петра I, царице Евдокии Фёдоровне (урожденной Лопухиной), был сыном стольника Василия Абрамовича Лопухина, который приходился родным братом отцу царицы — Иллариону (Фёдору) Авраамовичу Лопухину.

С 1780-х по 1830-е годы имение перешло к роду Герингов. В 1833 году имение унаследовал Павел Христианович Геринг. При нем Лопухинка стала известной водолечебницей с радоновыми источниками. Предприимчивый владелец открыл целебные свойства местных источников и превратил усадьбу в популярный курорт, который в прессе называли «русской Швейцарией».

Адмирал и первооткрыватель Антарктиды Ф. Ф. Беллинсгаузен, будучи военным генерал-губернатором Кронштадта, арендовал часть усадьбы Лопухинка в 1830-х годах.
Он организовал на базе местных радоновых источников бесплатную водолечебницу для ветеранов флота и моряков, подорвавших здоровье в кругосветных плаваниях.
Вместе с хирургами (в том числе Н. И. Пироговым) он внедрил терапию местной радоновой водой.
Пациенты пили целебную воду из источников, принимали ванны и проходили обертывания влажными простынями, что давало хорошие результаты при лечении ревматизма.
При его содействии усадебный комплекс активно развивался как бальнеологический курорт, а озеро и каньон реки Лопухинки были облагорожены.